Предложения производителей и поставщиков, описания из «Энциклопедии лекарств» по упоминаемым в статье препаратам:
— метоклопрамид — домперидон — цизаприд — эритромицин Широкое внедрение в клиническую практику современных методов исследования двигательной функции желудочно-кишечного тракта открыло новые перспективы в понимании и рациональном лечении целого ряда заболеваний, связанных с дискинезиями желудочно-кишечного тракта, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), функциональная диспепсия, синдром раздраженного кишечника и др.
В последние годы появилась новая группа медикаментозных средств — прокинетиков, способных коррегировать нарушения моторики пищеварительного тракта. К ним относят группу фармакологических препаратов, которые на разных уровнях и с помощью различных механизмов усиливают двигательную, прежде всего пропульсивную активность желудочно-кишечного тракта.
Конечные точки приложения механизмов действия препаратов, действующих на моторику желудочно-кишечного тракта — это блокада ионного переноса, либо воздействие на метаболизм ацетилхолина в синапсах нервных волокон. Клинические эффекты достигаются за счет:
- стимуляции образования молекул ацетилхолина в нервной терминали (увеличения выброса ацетилхолина в синаптическое пространство);
- стимуляции активности холинэстеразы (уменьшения количества молекул ацетилхолина в синаптическом пространстве);
- уменьшения продукции молекул ацетилхолина в нервной терминали.
Основными классами рецепторов, участвующими в регуляции моторно-эвакуаторной функции ЖКТ, являются холинергические, адренергические, допаминергические, серотониновые, мотилиновые, холецистокининовые.
Прокинетики включают препараты с различными механизмами действия (табл.1). Фармакологический эффект бетанекола, аналога ацетилхолина, метоклопрамида ( Церукал, Реглан ) обусловлен прямым взаимодействием с мускариновыми рецепторами клетки. Другим механизмом действия, которым обладают метоклопрамид, клебоприд, левосульпирид и домперидон, является антагонизм к допаминовым (D-2 ) рецепторам клетки. Метоклопрамид и цизаприд ( Координакс ) обладают прямым стимулирующим влиянием на освобождение ацетилхолина. Координакс также взаимодействует с серотониновыми рецепторами клетки — он обладает антагонизмом к 5-НТ-3 ,-и агонизмом к 5-НТ-4 -рецепторам.
Таблица 1. Механизмы действия прокинетиков (в он-лайн версии не приведена)
Если сравнить фармакологическую активность бетанекола, Метоклопрамида и Координакса выявляется несколько особенностей, важных для клинициста. Координакс более энергично обеспечивает эвакуацию из желудка пищевого болюса, в большей степени стимулирует перистальтику кишки и, в отличие от бетанекола, стимулирует антродуоденальную координацию, т. е. синхронизацию моторики желудка и двенадцатиперстной кишки, необходимую для того, чтобы от фазы желудочного пищеварения перейти к фазе пищеварения в двенадцатиперстной кишке. Причем концентрация Координакса , при которой возникают данные эффекты ниже, чем концентрация бетанекола или метоклопрамида.
Таблица 2. Сравнительная оценка некоторых фармакологических особенностей прокинетиков (в он-лайн версии не приведена)
Сравнивая клинические эффекты различных прокинетиков (табл.2) следует отметить, что противорвотным эффектом обладают левосульпиридин, Церукал и Мотилиум . Оценивая влияние препаратов на моторику кишечника, следует учитывать, что активность в проксимальной части кишки присуща всем препаратам. В то время как Координакс , Эритромицин и локсиглумид обладают прокинетической активностью на всем протяжении кишки.
Метоклопрамид проникает через гематоэнцефалический барьер, что обуславливает возникновение различных побочных эффектов, таких как головная боль, утомляемость, импотенция, гинекомастия, экстрапирамидные расстройства и др. При применении Координакса , Эритромицина и локсиглумида неблагоприятные эффекты наблюдаются редко. Тем не менее, при назначении Координакса необходимо помнить, что препарат с осторожностью назначают пожилым пациентам и лицам с нарушениями сердечного ритма и внутрижелудочковой проводимости.
Физиологическими эффектами прокинетиков являются:
- повышение тонуса нижнепищеводного сфинктера;
- повышение эвакуаторной функции желудка;
- нормализация соотношения фаз мигрирующего моторного комплекса;
- повышение антродуоденальной координации;
- повышение продуктивной перистальтики кишки;
- повышение сократительной способности желчного пузыря.
Важно учитывать, что из неоднородной группы прокинетических препаратов, в настоящее время в России доступны и используются в клинической практике лишь домперидон ( Мотилиум ), цизаприд ( Координакс, Перистил ) и метоклопрамид ( Церукал ). Наиболее широко используются Мотилиум и Координакс . Препарат метоклопрамид назначается значительно реже из-за своих побочных эффектов и меньшей эффективности по сравнению с Мотилиумом .
Показаниями к применению прокинетических препаратов являются заболевания верхних отделов пищеварительного тракта с первичным нарушением двигательной функции — это, прежде всего, широко распространенная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Прокинетики считаются препаратами патогенетического лечения ГЭРБ. Это обусловлено тем, что они устраняют непосредственную причину гастроэзофагеального рефлюкса — пищеводную дисмоторику, повышают тонус нижнепищеводного сфинктера.
Многолетний опыт использования Мотилиума в клинической практике показал его высокую эффективность в лечении эндоскопически негативной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и рефлюкс-эзофагитов легких степеней тяжести. При этом препарат эффективен в 83% случаев при монотерапии и в 100% случаев при комбинировании с антисекреторными препаратами. Его назначают по 10 мг 3 раза в день за 30 мин до еды и 1 раз на ночь.
Наиболее эффективным прокинетиком при лечении ГЭРБ является гастроинтестинальный прокинетик Координакс . В основе его эффекта лежит связывание с 5-гидрокситриптаминовыми рецепторами. Он блокирует 5-НТ-3 рецепторы и стимулирует 5-НТ-4 -рецепторы в пресинаптических нервных окончаниях, тем самым он оказывает непрямое холинергическое действие на нейромышечный аппарат всего желудочно-кишечного тракта. Его также назначают по 1 таблетке (10 мг) 3 раза в день за 30 мин до еды и 1 раз на ночь.
Координакс используется в качестве монотерапии как для лечения рефлюкс-эзофагитов степени А-С по Лос-Анджелесской классификации (1997), так и в комбинации с антисекреторными препаратами для лечения тяжелых степеней заболевания.
Мотилиум хорошо зарекомендовал себя при лечении функциональной (неязвенной) диспепсии. Применение Мотилиума в течение 2-4 недель приводило к значительному улучшению общего состояния, уменьшению болей в подложечной области и диспептических расстройств у 65-90% больных.
Безусловно, одной из главных причин назначения данной группы препаратов является хронический гастрит, в том числе атрофические его формы, протекающими с симптомами замедленной эвакуации из желудка. Прокинетики также применяются у больных с идиопатическим и диабетическим гастропарезом, с гастропарезом, развившимся после ваготомии и резекции желудка, у больных с рефлюкс-гастритом, дуоденогастральным рефлюксом после операции холецистэктомии. Они назначаются при желудочно-кишечных проявлениях системных заболеваний, таких как склеродермия и амилоидоз.
Прокинетики применяются при синдроме раздраженного кишечника с запорами. Используются Координакс , Перистил , усиливающие пропульсивную активность всех отделов пищеварительной трубки, включая ее дистальные отделы. Применение Координакса в суточной дозе 30 мг у больных синдромом раздраженного кишечника с преобладанием запоров способствовало увеличению средней частоты стула с 1.5-2 раз в неделю до 3.5-5 раз в неделю и позволяло уменьшить приём больными слабительных препаратов. Стимулирующее влияние Координакса на перистальтику толстой кишки, при назначении его в дозировке от 10 до 40 мг в сутки, является достаточно выраженным даже в некоторых случаях атонии толстой кишки.
Среди других заболеваний кишечника показаниями к назначению прокинетиков являются синдром хронической кишечной псевдообструкции и постоперационная кишечная непроходимость.
Важным показанием применения прокинетиков является рвота беременных или рвота, ассоциированная с химиотерапией злокачественных заболеваний.
При диагностических исследованиях прокинетики находят достаточно широкое применение, в частности при проведении энтерографии.
Среди препаратов, которые в ближайшем будущем займут свое место среди прокинетиков, в первую очередь заслуживают внимания антагонисты холецисто кининовых рецепторов. В настоящее время синтезирован препарат локсиглумид — селективный антагонист ССКа-рецепторов. При его применении в пищеводе отмечается увеличение индекса мотильности (пропульсии), увеличение скорости перистальтики, в желудке — увеличение скорости эвакуации пищи, в кишке — увеличение индекса мотильности.
Действие другого класса новых прокинетиков — агонистов мотилиновых рецепторов, основано на влиянии мотилина на двигательную активность пищеварительного тракта. Антибиотик Эритромицин имитирует эффекты мотилина, повышает давление в нижнем пищеводном сфинктере и увеличивает скорость желудочной эвакуации. Эритромицин и другие (14-членные) макролиды конкурентно ингибируют связывание мотилина с его рецепторами на гладких мышцах ЖКТ и могут действовать как агонисты мотилина. Установлено, что мотилиновые рецепторы высокой плотности имеются на гладких мышцах желудка, тонкой и толстой кишки. Эритромицин увеличивает скорость эвакуации из желудка при ряде патологических состояний, в частности при гастропарезе у диабетиков и больных с прогрессирующей системной склеродермией, сокращает время транзита кишечного содержимого в проксимальных отделах толстой кишки.
Следующая группа препаратов — это препараты, взаимодействующие с 5-гидрокситриптаминовыми (5-НТ) рецепторами. Биологические эффекты 5-гидрокситриптамина обусловлены его взаимодействием со специфическими рецепторами: 5-НТ-1 , 5-НТ-2 , 5-НТ-3 , 5-НТ-4 . Одним из модуляторов серотониновых рецепторов оказался препарат трописетрон. Препарат на длительный период и существенно повышает давление в нижнем пищеводном сфинктере, ускоряет эвакуацию из желудка. В толстой кишке увеличивает продолжительность орально-цекального и толстокишечного транзита, уменьшает тонический компонент гастроколического ответа на еду и нормализует тонус толстой кишки. В клиническом отношении антагонисты 5-НТз-рецепторов эффективны при лечении больных синдромом раздраженной кишки с доминирующей диареей.
Таким образом, в настоящее время практикующие врачи располагают достаточным арсеналом современных прокинетических препаратов для рационального лечения дискинезий различных отделов желудочно-кишечного тракта.
Литература
Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Болезни пищевода. Патологическая физиология, клиника, диагностика, лечение.- М.,2000.-184с.
Фармацевтическая опека при применении Мотилиума
- Мотилиум® целесообразно принимать до еды, поскольку при приеме после еды замедляется абсорбция домперидона.
- Если в течение 2-недельного постоянного приема Мотилиума дискомфортные ощущения не проходят, — необходима консультация врача.
- Если на фоне лечения Мотилиумом тошнота и рвота продолжаются более 48 ч, — необходима консультация врача.
- Пациентам с наличием факторов риска (гипокалиемия, тяжелая гипомагниемия, органические заболевания сердца, удлинение интервала Q–T на электрокардиограмме, нарушения функции печени и/или почек) Мотилиум® следует применять с осторожностью.
- В связи с риском возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (желудочковые аритмии, внезапная остановка сердца у пациентов в возрасте старше 60 лет при приеме домперидона в дозах выше 30 мг/сут) Мотилиум® применять в минимальной эффективной дозе (дети, взрослые). При этом соотношение риск/польза домперидона сохраняется на благоприятном уровне.
- Не применять таблетки Мотилиум® у пациентов с непереносимостью лактозы, галактоземией и мальабсорбцией глюкозы-галактозы, так как в их состав входит лактоза.
- В период беременности применять Мотилиум® только в случае превышения ожидаемого положительного эффекта для матери потенциального риска для плода.
- Следует прекратить грудное вскармливание в период лечения Мотилиумом, так как домперидон проникает в грудное молоко.
- Мотилиум® можно применять у детей в возрасте старше 12 лет и массой тела 35 кг и более, используя минимальную эффективную дозу.
- При приеме Мотилиума следует соблюдать осторожность при вождении транспортного средства и работе с механизмами, так как домперидон может спровоцировать возникновение побочных эффектов со стороны центральной нервной системы.
- При сочетанном применении Мотилиума с антихолинергическими препаратами может происходить нейтрализация фармакологических эффектов Мотилиума.
- При одновременном применении Мотилиума и кетоконазола может удлиняться интервал Q–T на электрокардиограмме, отражающий процесс сокращения желудочков сердца, поэтому следует использовать альтернативную противогрибковую терапию.
- Сочетанное применение домперидона с кетоконазолом, флуконазолом и другими лекарственными средствами, подавляющими изофермент CYP 3A4, — может спровоцировать повышение концентрации домперидона в плазме крови.
Перечисленные фармакологические эффекты домперидона, особенности его действия, низкая токсичность, минимальные побочные эффекты среди прокинетиков со схожим механизмом действия позволяют рекомендовать Мотилиум® для проведения быстрой и эффективной медикаментозной терапии симптомов дисфункции ЖКТ (см. Алгоритм выбора ОТС-препарата в аптеке при диспептическом синдроме). Мотилиум® купирует главный механизм развития дисфункции ЖКТ — нарушение нейрогуморальной регуляции функций ЖКТ — и устраняет повышенную активность факторов агрессии, травмирующих слизистую оболочку ЖКТ. Осуществление помощи пациентам в выборе ОТС-препарата (Мотилиум®) для самолечения некоторых проявлений ФД полностью согласуется с принципами рациональной дифференцированной патогенетической терапии заболеваний ЖКТ.
