Клиническое наблюдение наследственного панкреатита у ребенка в результате мутации в гене PRSS1 uMEDp

Причины развития аутоиммунного панкреатита

Аутоиммунный панкреатит – это особая форма хронического панкреатита, первично ассоциированная с поражением протока поджелудочной железы.
Синонимы: первичносклерозирующий панкреатит, лимфоплазмоцитарный склерозирующий панкреатит, неалкогольный хронический панкреатит с разрушением протока поджелудочной железы.
Аутоиммунный панкреатит встречается во всех возрастных группах;
Несколько чаще у мужчин;
По данным европейских и американских регистров, чаще панкреатит встречается в молодом возрасте (35—40 лет);
В Азии заболевание чаще поражает пожилых пациентов (60 лет).

Причины:

Патогенез не ясен аутоиммуннго панкреатита;
Более чем в 80% случаев имеется взаимосвязь с аутоиммунными расстройствами;
Клиническая картина панкреатита разнообразна;
Отличается от других форм хронического панкреатита наличием перидуктальных лимфоплазмоцитарных инфильтратов, что может привести к сужению протоков и фиброзу;
Часто распространяется на желчный проток и может привести к поражениям, напоминающим первичный склерозирующий холангит.

Аутоимунный панкреатит: клинический случай

В нашем проведено исследование пациента со сложно диагностируемой патологией поджелудочной железы – аутоиммунным панкреатитом.

Анамнез, жалобы:

Мужчина 72 лет, активных жалоб не предъявлял. При более подробном сборе анамнеза удалось выяснить, что периодически пациента беспокоят боли в животе, уровень глюкозы крови повышается до 7-7,5 ммоль/л. Онкоанамнез отрицает. До проведения МРТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства пациент проходил УЗ-исследование (не в нашей клинике); заключение – псевдоопухолевая форма панкреатита.

Что выявили при МРТ исследовании:

Диффузное (на всем протяжении) увеличение в размерах поджелудочной железы, сглаженность ее наружного контура, деформация формы железы по типу «сосискообразной». При этом МР-признаков наличия дополнительных объемных образований в поджелудочной железе по данным нативного и постконтрастного исследований выявлено не было. Проток поджелудочной железы неравномерно сужен на всем протяжении. Общий желчный проток (холедох) сужен в своей нижней трети и неравномерно расширен в вышележащих отделах. Помимо этого в обеих почках были выявлены многочисленные дополнительные образования неправильно округлой формы с достаточно четкими ровными контурами, имеющими однородную низкую интенсивность во всех режимах сканирования.

При этом увеличенные лимфоузлы, объемные образования другой локализации на уровне визуализации не определялись.

Что обсуждалось нами на скайп-планерке по данному случаю:

Совместно с докторами наших операционных компаний мы провели обсуждение по данному сложному случаю. Врачами наших ОК были выявлены все вышеописанные структурные изменения, в ходе дальнейшего обсуждения нам удалось прийти к единому мнению.

Среди различных заболеваний, которые могут давать похожую МР-картину, был построен дифференциальный ряд: а) псевдоопухолевый панкреатит; б) острый панкреатит с увеличением в размерах поджелудочной железы; в) опухоль поджелудочной железы с наличием вторичных (метастатических) изменений в почках; г) псевдотуморозный панкреатит, который, в первую очередь, имеет панкреатические (в поджелудочной железе) изменения, но также и внепанкреатические – в частности, множественные очаговые изменения ткани почек.

К каким выводам пришли на скайп-планерке:

Из полученного дифференциального ряда врачи ОК последовательно исключали отдельные заболевания. Выявили, что для острого панкреатита не характерно отсутствие отека вокруг поджелудочной железы, несоответствие клинических данных предполагаемому диагнозу. Для опухоли поджелудочной железы не характерна однородность ткани железы, отсутствие данных за очаговое ее поражение, а также наличие суженного протока поджелудочной железы (при опухолях, как правило, расширен); также четкость контуров и однородность структуры очаговых изменений почек не характерна для метастатического поражения.

В дифференциальном ряде оставались 2 патологии: псевдоопухолевый и аутоиммунный панкреатит. В ходе совместного обсуждения докторами были высказаны аргументы в пользу каждой из оставшихся патологий. Вместе с тем выяснили, что совокупность выявленных признаков, а именно: сглаженность контура, сужение протока железы, сужение общего желчного протока в дистальных и его расширение в проксимальных (верхних) отделах, а также наличие экстрапанкреатических изменений характерно именно для аутоиммунного панкреатита. Что еще необходимо сделать: с учетом полученных результатов необходимо рекомендовать пациенту консультацию гастрохирурга. Возможно дообследование — РХПГ – рентгеновский метод исследования, при котором происходит заполнение рентген-контрастным веществом протока поджелудочной железы и желчных путей с целью лучшего выявления участков их сужения (стенозирования). Также может потребоваться проведение биопсии ткани поджелудочной железы с последующим морфологическим дообследованием.

Что дал метод МРТ в данном случае:

Возможность с очень высокой достоверностью предположить аутоиммунный характер изменений поджелудочной железы, исключить ее опухолевое поражение. С учетом аутоиммунного характера заболевания данные пациенты нуждаются в гормональной терапии (глюкокортикостероидами), после которого наступает улучшение состояния. Такую терапию не проводят при других заболеваниях из выставленного первоначально дифференциально-диагностического ряда.

Интересно, что в данном случае наличие изменений вне поджелудочной железы (почках) помогает поставить правильный диагноз аутоиммунного поражения железы. Характер изменений в почках при этом – очаговые аутоиммунные лимфоцитарные инфильтраты.

Зачастую, по данным медицинских источников, неверно поставленный диагноз рака поджелудочной железы может привести к неоправданному оперативному вмешательству и удалению части железы (резекции) или направлению пациента на лечение к врачу-онкологу, что также необоснованно.

Что необходимо для окончательного подтверждения/верификации диагноза: биопсия и морфологическое дообследование.

На представленных Т2-изображениях в аксиальной (слева) и корональной (справа) проекциях, определяется увеличение в размерах и «сосискообразная» деформация поджелудочной железы; наличие многочисленных однотипных очаговых образований почек.

Какой метод диагностики аутоиммунного панкреатита выбрать: КТ, МРТ, УЗИ

Методы выбора

МРТ, КТ, РХПГ.

Патогномоничные признаки

Диффузное или циркулярное увеличение поджелудочной железы происходит в активную фазу;
Может развиваться как псевдоопухоль;
Диффузный либо сегментарный стеноз, занимающий более трети длины протока поджелудочной железы;
Стеноз дистального отрезка желчевыводящего протока происходит относительно часто, иногда клинически напоминает первичный склерозирующий холангит;
Парапанкреатический выпот отсутствует;
Изредка сочетается с флебитом селезеночной вены.

Проводят ли МРТ брюшной полости при аутоиммунном панкреатите

Воспаленный сегмент гиперинтенсивен на Т2-взвешенных изображениях;
При диффузном поражении наблюдается относительно равномерное, но пониженное контрастное усиление;
При циркулярных очаговых формах пораженные области меньше накапливают контраст;
Стенка дистальной части желчного протока накапливает контраст;
Стриктуры протока поджелудочной железы недостаточно четко визуализируются на МРХПГ;
Непораженная паренхима, вероятно, лучше всего может быть оценена при введении ДПДФМ.

a—с Аутоиммунный панкреатит: a) КТ, артериальная фаза. Несколько отечная поджелудочная железа с узким ободком (стрелка); b) КТ, портальная венозная фаза. На снимке также визуализируется узкий ободок вокруг слегка отечной поджелудочной железы. Тромбоз селезеночной вены (стрелка); c) МРТ. После введения ДПДФМ области интактной паренхимы усиливаются слабо и негомогенно

Что покажут снимки КТ брюшной полости при аутоиммунном панкреатите

«Сосисковидная» поджелудочная железа (утрата обычной дольковой структуры);
Пораженные области хуже накапливают контраст.

a—с Аутоиммунный панкреатит: a) КТ, артериальная фаза. Несколько отечная поджелудочная железа с узким ободком (стрелка);

b) КТ, портальная венозная фаза. На снимке также визуализируется узкий ободок вокруг слегка отечной поджелудочной железы. Тромбоз селезеночной вены (стрелка); c) МРТ. После введения ДПДФМ области интактной паренхимы усиливаются слабо и негомогенно

Что покажет РХПГ при аутоиммунном панкреатите

Более детализованная визуализация областей неравномерного сужения, которые обычно имеют большую протяженность.

а, b Аутоиммунный панкреатит. РХПГ: a) Протяженный стеноз протока поджелудочной железы в области головки и его легкое расширение в области тела железы; b) Выраженный стеноз дистального участка желчного протока.

Для чего проводят УЗИ брюшной полости при аутоиммунном панкреатите

Очаговые или диффузные изменения внутренней структуры поджелудочной железы;
Вероятно, лучший метод диагностики для проведения прицельной биопсии.

Трудности диагностики аутоиммунного панкреатита. Современные подходы к лечению

Для цитирования. Охлобыстин А.В. Трудно ли диагностировать аутоиммунный панкреатит? Современные представления, подходы к лечению и исходы //РМЖ. 2015. № 21. С. 1281–1286.

За последние годы количество публикаций, посвященных как клиническим, так и патогенетическим аспектам аутоиммуного панкреатита (АИП), непрерывно растет: если в 1995 г. в системе PubMed были лишь единичные публикации по теме «аутоиммунный панкреатит», в 2002 г. их было 2 десятка, с 2008 г. счет идет на сотни. Все больше специалистов-гастроэнтерологов, как терапевтов, так и хирургов, узнает об этом заболевании, и в некотором смысле можно сказать, что диагноз АИП стал «модным».

Кроме того, дополнительный интерес вызывает сложность дифференциальной диагностики – у пациентов обычно отсутствуют типичные клинические признаки панкреатита. Согласно традиционным представлениям, считается, что АИП возникает у мужчин примерно в 2–3 раза чаще, чем у женщин, причем преимущественно после 50 лет (рис. 1) [1]. В то же время опыт отечественных гастроэнтерологов, в первую очередь московских клиник, показывает, что в большинстве случаев АИП диагностируют у женщин в возрасте 30–40 лет. С чем связано такое расхождение – с особенностями разных популяций пациентов или разными подходами к диагностике, пока не вполне ясно.

Возможность существования панкреатита, вызванного аутоиммунным механизмом, впервые предположил еще H.Sarles в 1961 г. называя заболевание «первичный воспалительный склероз поджелудочной железы» [16]. В Марсельско-Римской классификации (1988 г.) панкреатит, характеризующийся увеличением размеров железы, прогрессирующим фиброзом и мононуклеарной инфильтрацией (что соответствует признакам аутоиммунного) был отнесен в группу хронического воспалительного панкреатита [17]. Сам термин «аутоиммунный панкреатит» (АИП) впервые использовал Kawaguchi [7] при описании случая холангита с поражением поджелудочной железы. До сих пор наибольший опыт изучения АИП имеют именно японские гастроэнтерологи. При АИП в сыворотке крови выявляют различные аутоантитела: антинуклеарный фактор, антилактоферрин, антитела к карбоангидразе-2, ревматоидный фактор, антитела к гладкой мускулатуре [2]. Наличие аутоантител против карбоангидразы, которая присутствует не только в ЖКТ, но и в канальцах почек и бронхиальном дереве, может быть причиной сочетанного иммунного поражения органов пищеварения, почек и легких [8, 19]. Аналогично этому, лактоферрин определяется во многих человеческих тканях, включая бронхиальные, слюнные, желудочные железы, панкреатические ацинусы. Лактоферрин также может выступать в роли антигена-мишени, вызывая клеточно-опосредованный иммунный ответ при этом заболевании. Интересна взаимосвязь аутоиммунных и инфекционного факторов: при АИП выявлены антитела к белкам Helicobacter pylori [6], что позволяет предположить возможное участие хеликобактера в патогенезе и этого заболевания.

Морфологически заболевание проявляется склеротическими изменениями ПЖ чаще всего без псевдокист или кальцификации/конкрементов, т. е. без признаков предшествующего острого и/или алкогольного панкреатита. В то же время почти у 20% пациентов с доказанным АИП выявляют конкременты ПЖ [10]. Характерны лимфоплазмоцитарная инфильтрация стенок протоков, их сужение и разрушение, нередко наблюдается флебит. При АИП выделяют диффузные, сегментарные и очаговые формы поражения ПЖ. В типичных случаях воспаление охватывает более 1/3 органа. Как и при других формах хронического панкреатита (ХП), возможно возникновение кальцификации ПЖ. Таким образом, АИП определяют как системное воспалительное заболевание с выраженным фиброзом, которое поражает не только ПЖ, но и ряд других органов, включая желчные протоки, слюнные железы, забрюшинную клетчатку, лимфатические узлы. В вовлеченных органах наблюдается лимфоплазмацитарная инфильтрация (клетки дают положительную окраску на IgG4) при этом заболевание успешно поддается терапии стероидными препаратами [3].

Морфологически АИП проявляется лимфоплазмоцитарной инфильтрацией и выраженным склерозированием; обильная (более 10 клеток в поле зрения) инфильтрация ткани ПЖ лимфоцитами с 2-мя или более из следующих признаков: перидуктальная лимфоплазматическая инфильтрация, облитерирующий флебит, вихревидный фиброз. В 2009 г. были описаны 2 формы АИП: лимфоплазмацитарный склерозирующий панкреатит и идиопатический перипротоковый панкреатит [20]. Для обеих форм ключевым морфологическим признаком является не большое количество лимфоцитов или плазматических клеток, дающих положительную окраску на IgG4, а преимущественное поражение протоков ПЖ: важна концентрация этих плазмоцитов вокруг протоков, тогда как равномерное распределение этих клеток по ткани ПЖ, даже в большом количестве (>10 в поле зрения), недостаточно для диагностики АИП. I тип АИП – панкреатит с преобладанием склерозирования при участии лимфоцитов и IgG4-позитивных плазмоцитов; II тип – с преобладанием идиопатической деструкции протоков. При I типе АИП (лимфоплазмацитарный склерозирующий панкреатит) протоковый эпителий сохранен, выражен облитерирующий флебит. При II типе АИП (идиопатический протоково-концентрический панкреатит) определяется гранулоцитарная деструкция протокового эпителия, характерны перидуктальная лимфоплазматическая инфильтрация, а также инфильтрация стенки протоков нейтрофилами наподобие микроабсцессов, менее выражены флебит и фиброзирование. Обычно отмечаются потеря дольчатой структуры, минимальная реакция перипанкреатического жира, редко выявляется увеличение регионарных лимфатических узлов (рис. 2).

У большого количества пациентов возникает существенное увеличение головки ПЖ, что приводит к сдавлению общего желчного протока, очень часто боли в животе отсутствуют вообще или носят стертый характер. Острый АИП и панкреатит тяжелого течения возникают редко. При деструктивных формах становится сложно провести морфологическую верификацию диагноза. Типичные клинические признаки панкреатита у пациентов, как уже отмечалось, отсутствуют, они обращаются к врачу по поводу незначительной боли в животе, общей слабости, желтухи, сухости во рту (рис. 3). Такие симптомы, впервые возникшие у пожилого человека (примерно у 1/3 заболевание начинается в возрасте после 60 лет) в сочетании с признаками механической желтухи, сахарного диабета, требуют исключения диагноза рака ПЖ (РПЖ) и желчных протоков. Пока в большинстве случаев доказанного АИП заболевание выявляется при гистологическом исследовании операционного материала, полученного при резекции ПЖ по поводу предполагаемой опухоли. При АИП повышение уровня IgG4 обнаруживают далеко не всегда: по разным данным, это происходит в 53–95% случаев. Изначально убедительное предположение об АИП можно сделать без морфологической верификации лишь в том случае, когда у больного имеется тотальная (диффузная) форма АИП. В этом случае при компьютерной томографии (КТ) выявляют так называемую «колбасовидную ПЖ» с характерным гиподенсным ободком в паренхиматозную фазу контрастирования, что объясняют преобладанием воспалительных и фибротических изменений по периферии ткани ПЖ и соответствующим нарушением перфузии (рис. 4).

Наибольшие сложности в установлении диагноза возникают у больных с очаговыми формами АИП, для которых очень точно подходит другое название АИП – «воспалительная псевдоопухоль». Начальная симптоматика заболевания: желтуха, похудение, боли, не имеющие четкой связи с приемом пищи и в целом нехарактерные для ХП, также наводят на мысли скорее о новообразовании ПЖ. Сывороточные показатели при обоих заболеваниях отличаются низкой специфичностью: повышение уровня онкомаркера CA-19-9 выявляют у 40% больных АИП; в то же время самый известный лабораторный показатель АИП IgG4 оказывается нормальным у 1/4 больных с доказанным заболеванием и повышается у каждого десятого пациента с аденокарциномой ПЖ (табл. 1). При очаговых формах обязательным является проведение пункции ПЖ – не столько для подтверждения АИП, сколько для исключения злокачественной опухоли. Чаще всего с учетом того, что в обоих случаях наиболее часто поражается головка ПЖ, показано проведение эндоУЗИ с пункцией ПЖ. В зависимости от особенностей пациента и опыта клиники забор гистологического или цитологического материала может быть выполнен при лапароскопии, трансабдоминально или интраоперационно. Важно принимать во внимание гетерогенный характер поражения и при аутоиммунном, и при неопластическом процессах, поэтому нередко встречаются ложноотрицательные или неопределенные результаты. Часто диагноз АИП устанавливается при исследовании операционного материала после резекции ПЖ, выполненной по поводу рака. Как в зарубежной, так и отечественной практике часты ситуации, когда очевидный предоперационный диагноз опухоли, причем иногда метастатической, с вовлечением лимфатических узлов, печени и других паренхиматозных органов, не подтверждается морфологически после выполнения резекции – вместо опухолевых клеток обнаруживают склероз с лимфоплазмацитарной инфильтрацией (табл. 2).

Для АИП типично поражение других органов. В этой связи нередко АИП 1-го типа рассматривают как часть системного IgG4-ассоциированного заболевания, которое включает в себя также поражение желчных протоков (как внутри-, так и внепеченочных), фиброз забрюшинной клетчатки, увеличение слюнных и слезных желез, лимфоаденопатию средостения, поражение плевры. АИП нередко сопровождается поражением желчных путей в виде отдельных или множественных сужений, вызванных на начальном этапе перипротоковыми лимфоплазмоцитарными инфильтратами, которые чаще всего поражают места слияния протоков, внепеченочные протоки, желчный пузырь и терминальную часть холедоха. В отличие от первичного склерозирующего холангита (ПСХ), для которого характерны лентовидные сужения протоков, локальные четкообразные стриктуры или вид протоковой системы в виде «обгоревшего дерева», АИП необходимо подозревать при диффузном или протяженном сегментарном сужении интрапанкреатической части общего желчного протока. Одной из проблем является частое сочетание АИП и ПСХ, что затрудняет дифференциальный диагноз и выбор лечебной тактики. Наиболее характерным признаком АИП является быстрая регрессия изменений со стороны желчных путей и симптомов после назначения стероидов, что нехарактерно для ПСХ. Важно помнить, что 2-кратное повышение уровня IgG4 в сыворотке, стихание симптоматики после начала стероидной терапии, так же как и инфильтрация тканей IgG4-плазмоцитами не являются специфичными для АИП. Подобные изменения могут возникать при различных аутоиммунных, воспалительных и опухолевых процессах в организме. В дифференциальной диагностике важно полагаться на соотношение IgG4/IgG плазмоцитов (должно быть >40%) [5] и преимущественную инфильтрацию вокруг протоков.

В настоящее время в мире существует большое количество национальных критериев диагностики АИП: американские (критерии клиники Мэйо), японские, корейские, объединенные азиатские, немецкие (критерии Маннгейм) [18]. Наиболее тщательно разработаны и широко используются критерии HiSORt, разработанные в клинике Мэйо под руководством С. Чари [4]. Система HISORt включает в себя следующие группы признаков: – Histology – перидуктальный лимфоплазмацитарный инфильтрат с облитерирующим флебитом, фиброзом в виде завихрений и/или лимфоплазмацитарный инфильтрат с фиброзом в виде завихрений и большим количеством IgG4+ клеток (≥10 IgG4+ клеток в поле зрения); – Imaging: диффузное увеличение ПЖ с запоздалым накоплением контраста в виде «ободка», диффузная неравномерность главного панкреатического протока (ГПП); – Serology: повышение уровня IgG4 сыворотки (8–140 мг%); – Other organ involvement: стриктуры желчных протоков, фиброзирование забрюшинной клетчатки, поражение слюнных/слезных желез, лимфоаденопатия средостения; – Response to steroid therapy: быстрый положительный эффект от терапии стероидами per os. Диагностические критерии дают следующие уровни вероятности диагностики АИП: Уровень A: типичные гистологические признаки. Наличие 1 или более из следующих признаков: – участок ткани с характерными особенностями лимфоплазмацитарного склерозирующего панкреатита; – ≥10 IgG4+ клеток в поле зрения на фоне лимфоплазмацитарной инфильтрации. Уровень B: типичные лабораторно-инструментальные данные. Наличие всех признаков: – диффузное увеличение ПЖ по данным КТ / магнитно-резонансной томографии (МРТ) с отсроченным контрастным усилением и наличием ободка («капсула»); – диффузная неравномерность просвета ГПП при эндоскопической ретроградной панкреатикографии; – повышение уровня IgG4 сыворотки. Уровень C: положительный ответ на стероидные гормоны. Наличие всех признаков: – исключение всех прочих причин поражения ПЖ; – повышение уровня IgG4 сыворотки или поражение других органов, подтвержденное обнаружением большого количества IgG4+ клеток; – исчезновение / значительное улучшение панкреатических или внепанкреатических изменений на фоне терапии стероидами. Важно, чтобы диагностика ex juvantibus с помощью пробной терапии стероидами применялась только при уверенности в отсутствии опухоли. Тонкоигольная биопсия является недостаточной для определения типа АИП (чувствительность составляет 33%), равно как и для дифференциального диагноза АИП и аденокарциномы ПЖ. «Золотым стандартом» является получение морфологического материала при толстоигольной биопсии, краевой биопсии или после резекции ПЖ.

Лечение Основными целями терапии АИП являются, с одной стороны, подавление воспалительной инфильтрации, с другой – как и при панкреатите другой этиологии – купирование симптоматики и заместительная терапия экзокринной недостаточности ПЖ (ЭНПЖ). Вопрос о том, целесообразно ли лечить пациентов с бессимптомными и неосложненными формами АИП, окончательно не решен до сих пор. Назначение стероидов с лечебной целью обеспечивает купирование клинической симптоматики панкреатита или внепанкреатических поражений, восстановление размеров и структуры ПЖ (при отсутствии выраженного фиброза). Минимально эффективная доза преднизолона при АИП – 30–40 мг/сут. Клинический эффект наступает обычно через 2–3 нед. от начала лечения, нормализация лабораторно-инструментальных данных – через несколько недель – месяцев (рис. 5). Длительность курса стероидной терапии зависит от клинического ответа, побочных эффектов, наличия сопутствующих аутоиммунных заболеваний, а также необходимости их лечения. Стероидная терапия обычно эффективна и при поражении желчных протоков, слюнных желез. Только в редких случаях состояние больных спонтанно улучшается без применения каких-либо лекарственных препаратов.

Необходимо отметить, что с того момента, как глюкокортикостероиды (ГКС) начали успешно применять для лечения АИП, до сих пор мало что известно о последующем состоянии пациентов после достижения клинической ремиссии. T. Nishino et al. провели исследование отдаленных результатов стероидной терапии [13]. Авторы наблюдали 12 пациентов на протяжении более 1 года. Исходно увеличение размеров ПЖ и неравномерное сужение Вирсунгова протока отмечены у всех больных, сужение холедоха – у 10. Все больные получали преднизолон в начальной дозе 30–40 мг/сут с последующим ее снижением. Нормализация размеров ПЖ и разрешение стеноза Вирсунгова протока отмечены у всех больных. Стриктуры желчных протоков уменьшились в разной степени во всех случаях, однако у 4 из них стриктуры терминальной части холедоха сохранялись в течение длительного времени (40%). В последующем не было отмечено рецидивов АИП. Атрофия ПЖ развилась у 4 (33%) пациентов из 12. Ухудшения экзокринной функции ПЖ на фоне терапии ГКС, эпизодов лекарственного панкреатита не отмечено ни у одного из пациентов. Это позволяет предположить, что у большинства больных АИП имеется благоприятный и долгосрочный эффект при применении стероидов. При длительной терапии преднизолоном необходим контроль течения заболевания, включающий оценку симптомов, диагностику нарушений экзо- и эндокринной функции ПЖ, контроль уровня IgG4, размеров ПЖ и состояния протоков по данным КТ/МРТ (рис. 6). Предпринимаются попытки использовать для поддержания ремиссии азатиоприн [11], микофенолата мофетила [9] и метотрексат [14]. Однако эффективность этих препаратов, в отличие от преднизолона, не доказана в клинических исследованиях. У больных с рефрактерным течением заболевания применяют ритуксимаб [15], который снижает число B-лимфоцитов, что обеспечивает быстрый клинический ответ и снижение уровня IgG4.

При морфологически верифицированном диагнозе АИП можно рекомендовать расширение терапии с включением в схему (в дополнение к преднизолону) ферментных препаратов, ингибиторов протонной помпы (ИПП). С симптоматической целью могут использоваться спазмолитики и нестероидные противовоспалительные препараты по показаниям. По данным K. Tsubakio et al. (2002), получен клинический эффект от применения препаратов урсодезоксихолевой кислоты при АИП, протекающем с синдромом холестаза на фоне стеноза терминального отдела холедоха [21]. Препарат в дозе 12–15 мг/кг может эффективно использоваться при АИП, особенно при вовлечении в патологический процесс билиарной системы. При значительном увеличении ПЖ и нарушении оттока панкреатического секрета показано назначение панкреатических ферментов, антисекреторных препаратов и спазмолитиков по схеме, применяемой для лечения болевой формы ХП. Рекомендуется принимать капсулированные препараты в виде микротаблеток. В России на рынке представлен современный микротаблетированный ферментный препарат – Эрмиталь®, который производится в Германии. Доступны следующие дозировки: 10 000 Ед. (10 000 Ед. липазы, 9000 Ед. амилазы и 500 Ед. протеаз), 25 000 Ед. (25 000 Ед. липазы, 22 500 Ед. амилазы и 1250 Ед. протеаз) и 36 000 Ед. (36 000 Ед. липазы, 18 000 Ед. амилазы и 1200 Ед. протеаз). Эрмиталь имеет разные формы упаковки, в т.ч. экономически выгодные №50. Высокое содержание протеаз позволяет более эффективно купировать боль по сравнению с другими ферментными препаратами, а также сократить число принимаемых капсул. Препарат Эрмиталь содержит микротаблетки, которые имеют низкий пороговый уровень рН растворения энтеросолюбильной оболочки, что обеспечивает раннюю активацию трипсина в их составе и более эффективное купирование боли. Многолетний опыт применения препарата Эрмиталь показал, что он хорошо переносится больными и не вызывает серьезных побочных эффектов. Важным преимуществом препарата является и отсутствие в оболочке микротаблеток фталатов, которые опасны при беременности (вызывают нарушения в развитии нервной и половой систем плода).

С целью купирования боли, так же как и для заместительной терапии, Эрмиталь рекомендуется принимать по 25 000–40 000 Ед. (например, 25 000 или 36 000 по 1 капсуле 4–5 р./сут) при основных приемах пищи (в начале приема пищи) и 10 000–25 000 Ед. (1 капсула Эрмиталя 10 000) при приеме небольшого количества пищи. По наблюдениям в нашей клинике, монотерапия препаратом Эрмиталь у 73 больных ХП, в т. ч. аутоиммунной этиологии, в течение 1 мес. вызвала достоверное снижение интенсивности боли, у 30 пациентов (61%) боль исчезла полностью. Поскольку острые формы с деструкцией ПЖ встречаются крайне редко, голод, антибактериальные препараты обычно не требуются. В том случае, если у пациента возникают симптомы обструктивной желтухи, может потребоваться наружное или эндоскопическое ретроградное дренирование, особенно в случае присоединения бактериальной инфекции. В случае безуспешности малоинвазивных подходов к разрешению желтухи больному может быть проведена холецистоэнтеро- или гепатикоэнтеростомия [1].

Несмотря на то, что АИП не имеет многих характерных клинических проявлений, присущих панкреатиту другой этиологии, при этом варианте заболевания также наблюдается исход в экзокринную панкреатическую недостаточность. Это объясняют разрушением функционально активной паренхимы ПЖ: обнаружены антитела к трипсиногенам 1 и 2, целому ряду других ацинарных антигенов: амилазе α-2A, лактоферрину, панкреатическому секреторному ингибитору трипсина, лептину. У больных выявлено уменьшение количества трипсин-содержащих ацинарных клеток. Свой вклад в развитие проблемы также может вносить выраженное фиброзирование ПЖ. По существующим данным, у 34% больных АИП через 3 года возникает ЭНПЖ. Адекватная заместительная терапия (рис. 7) должна обеспечивать полное купирование симптомов и нормализацию трофологического статуса. Для этого показано назначение микротаблетированных ферментов (таких как Эрмиталь) в дозе 36 000 Ед. с каждым приемом пищи, т. е. 5–6 р./сут. общая суточная доза 180 000–216 000 Ед. В дальнейшем дозу ферментов корректируют, добиваясь нормализации индекса массы тела и других трофологических показателей (например, уровень ретинол-связывающего белка). Продолжительность приема ферментных препаратов не ограничена. Более того, следует помнить, что ПЖ не обладает способностью к регенерации, и если купирование обострения требует курса терапии в течение 1–3 мес. (в тяжелых случаях – до полугода), то заместительная терапия ЭНПЖ назначается пожизненно. При недостаточной эффективности заместительной терапии суточную дозу постепенно увеличивают в первую очередь за счет большей кратности приема пищи и ферментов. Улучшает действие пищеварительных ферментов, как экзогенных, так и эндогенных, назначение препаратов, снижающих желудочную секрецию. Обычно используют ИПП в половинной или стандартной дозе (омепразол по 10 или 20 мг 2 р./сут).

Большая эффективность микротаблетированных ферментов в отношении боли может быть связана с устранением дискинетических нарушений в пищеварительной системе (тонкой и толстой кишках, желчном пузыре) и вторичных расстройств всасывания. Таким образом, коррекция панкреатической мальдигестии/ мальабсорбции, устранение расстройств моторики могут уменьшить боль (рис. 8).

Заключение Таким образом, согласно современной классификации ХП, АИП выделен как самостоятельную нозологическую форму, его патогенез обусловлен преимущественно аутоиммунными нарушениями наряду с генетическими и инфекционными факторами. Для этой формы ХП характерны повышение уровня сывороточного γ-глобулина или IgG, наличие аутоантител и диффузное увеличение ПЖ, диффузное неравномерное сужение ГПП. Терапия с применением ГКС эффективна с целью уменьшения воспаления в ПЖ, однако до сих пор мало изучены долгосрочные эффекты стероидов в отношении АИП. При проведении заместительной ферментной терапии, а также купировании боли высокую эффективность показал препарат Эрмиталь. Его отличает высокое содержание протеаз, что позволяет более эффективно купировать боль по сравнению с другими ферментными препаратами, а также сократить число принимаемых капсул.